科技日報記者 張佳星

2017年諾貝爾生理或醫學獎獲獎者在果蠅體內分離出一個控制日常生物節律（生物鐘）的基因，這種機制也影響著人類。

5月12日，國際期刊《公共科學圖書館生物學》（PLOS Biology）刊載了我國學者在這一領域的推進式研究。華中科技大學生命科學與技術學院張珞穎團隊聯合北京大學生命科學學院陸劍團隊在RNA翻譯水平發現了一種“節律調速器”，能夠控制生物鐘。與以往聚焦基因轉錄層面機制的研究相比，該成果在RNA翻譯水平揭示了節律調控的新機制，進一步拓展了對生物鐘調控體系的理解。

更深一步研究

“基因需要通過兩步走，影響生命活動，第一步是DNA轉錄為RNA，第二步是mRNA翻譯為蛋白質。”論文通訊作者之一、北京大學生命科學學院教授陸劍告訴科技日報記者，晝夜節律核心機制的轉錄調控已被廣泛研究。但如果第二步沒走通，調節也不會完成。

學術研究中已經有越來越多的證據表明，第二步的翻譯調控是維持生物鐘準確性與適應性的關鍵環節。

由于RNA更加變化多樣，其調控研究相較于DNA轉錄過程更加困難。“我們分析了大量不同的果蠅物種，找到了高度保守的mRNA上游開放閱讀框（uORF）。”陸劍解釋，高度保守意味著它在物種進化演變過程中功能保守且十分重要，節律的控制也符合這一規律。

更神奇的是，團隊研究發現，果蠅的節律相關基因中顯著富集上游開放閱讀框的現象，在人類中也存在。

“大量開放閱讀框序列，一般被認為其具有動態、特異的翻譯抑制作用，且大多數保守性較差。”清華大學生命科學學院教授楊雪瑞點評認為，研究團隊找準了“保守”這一切入點，進行海量細致的研究，通過一系列巧妙設計的實驗，最終“海選”出了關鍵的核心控制“元件”。

揭示具體機制

研究團隊使用基因編輯技術刪除了果蠅的時鐘（CLOCK）基因開放閱讀框，發現這些果蠅體內的時鐘蛋白在白天被過度積累。

論文通訊作者之一、華中科技大學生命科學與技術學院教授張珞穎解釋，這表明“節律調速器”在白天抑制時鐘蛋白的翻譯，延緩生物鐘的“節拍”，確保生物體遵循地球自轉的周期，順應24小時的晝夜更替。

那些被刪除了“節律調速器”的果蠅表現出了節律周期縮短的“快時鐘”表型，在模擬季節變換的實驗中它們睡眠調節的能力也明顯減弱，這些都證明了團隊發現的特定序列的開放閱讀框起著時鐘“發條”的作用。

團隊還對敲掉基因的果蠅進行了系統的轉錄組研究。“我們意外發現，它在其他的生理通路中也扮演著重要的‘角色’。”陸劍說，例如產卵量與后代數量比正常果蠅減少，抗饑餓能力下降等。

“開放閱讀框的翻譯調控的生理影響超越了節律與睡眠，深入參與多層級生理穩態的維系。它不再是一個簡單的翻譯‘開關’，而是機體適應環境變化，為了在不改變基因轉錄水平情況下調控蛋白而合成的精密模塊。”張珞穎說。

可見，這段短短十幾個堿基的序列是生命活動中的關鍵“元件”。蘇州大學劍橋-蘇大基因組資源中心教授張勇認為，這項研究引發出了廣闊的思考，哺乳動物中的開放閱讀框在生物鐘基因中是否起著同樣的作用，進一步的探索或可為睡眠障礙、時差綜合征提供新的治療靶點。

（論文截圖）