科技日報記者 劉霞

2017年，全球首款嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法Kymriah獲批，猶如一束曙光劃破腫瘤治療的長夜，正式開啟了“活體藥物”的新紀(jì)元。如今，這項顛覆性技術(shù)正在以驚人的速度改變癌癥治療市場版圖。市場研究顯示，CAR-T療法市場規(guī)模今年將突破110億美元，到2034年更有望飆升至1900億美元，展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

然而，傳統(tǒng)CAR-T療法仍面臨制造周期長、生產(chǎn)成本高等劣勢。這些瓶頸催生了更具革新性的體內(nèi)CAR-T療法。

英國《自然》雜志在近期的報道中指出，包括諾獎得主團隊、生物技術(shù)新銳與傳統(tǒng)制藥巨頭在內(nèi)的多方角色，已在體內(nèi)CAR-T療法這一領(lǐng)域展開競賽，首批人體臨床試驗業(yè)已啟動。若安全性和療效獲得驗證，這場“體內(nèi)革命”或?qū)⒅厮苷麄€細(xì)胞治療行業(yè)格局。

體內(nèi)改造優(yōu)勢明顯

現(xiàn)有CAR-T療法依賴復(fù)雜的體外改造流程：醫(yī)生先從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，在實驗室進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)能識別癌細(xì)胞特定抗原的CAR，再培養(yǎng)擴增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗癌作用。

但這種模式不僅耗時長達(dá)數(shù)周，單次治療費用更是高達(dá)50萬美元。由于技術(shù)要求嚴(yán)苛，全美僅有200多家醫(yī)療機構(gòu)能開展此項治療。

體內(nèi)CAR-T療法則通過病毒載體或納米顆粒等“智能快遞員”，直接將CAR基因送達(dá)患者體內(nèi)T細(xì)胞。這種“現(xiàn)制型”治療模式大幅簡化了流程，降低了成本。

在安全性方面，體內(nèi)療法也展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。首先其規(guī)避了體外培養(yǎng)可能導(dǎo)致的細(xì)胞污染風(fēng)險。其次省去了傳統(tǒng)治療前的化療環(huán)節(jié)——清除原有T細(xì)胞，為改造后的CAR-T細(xì)胞“清場”，避免由此引發(fā)的感染等副作用，使更多體弱患者也能受益。

兩種“快遞”各顯神通

在體內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域，當(dāng)前全球生物醫(yī)藥企業(yè)為實現(xiàn)CAR蛋白基因的精準(zhǔn)遞送，主要形成兩大技術(shù)陣營：病毒載體與納米載體。前者采用經(jīng)基因改造的慢病毒載體作為“特洛伊木馬”；后者則運用脂質(zhì)納米顆粒作為“分子快遞員”。

美國Interius生物醫(yī)藥公司正在測試靶向T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面蛋白的專有病毒載體。截至今年2月底，公司已招募3名非霍奇金淋巴瘤患者。數(shù)據(jù)顯示，前兩例接受低劑量治療的患者未見明顯療效，但第三例接受高劑量治療的患者在用藥6天后，體內(nèi)有害B細(xì)胞數(shù)量幾乎被清除殆盡，且抑制效果保持了3個月。

西雅圖Umoja生物醫(yī)藥公司開發(fā)出能同時靶向T細(xì)胞表面3種受體的慢病毒載體。動物實驗表明，這種多靶點策略比單一受體靶向更接近T細(xì)胞自然激活的過程。目前該公司正在中美兩地同步開展臨床試驗。

全球制藥巨頭阿斯利康5月20日宣布完成對比利時新興企業(yè)EsoBiotec的收購，交易總價值達(dá)10億美元。EsoBiotec擁有特色的工程納米抗體慢病毒平臺，多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗首例受試者在接受治療一月后，體內(nèi)已檢測不到癌細(xì)胞。

由CAR-T先驅(qū)布魯斯·萊文和諾貝爾獎得主德魯·韋斯曼聯(lián)合創(chuàng)立的Capstan醫(yī)藥公司，正嘗試用納米顆粒替代傳統(tǒng)病毒載體，將CAR蛋白的RNA運送到T細(xì)胞內(nèi)。這種方案安全性優(yōu)勢顯著：一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后CAR蛋白可在數(shù)日內(nèi)快速清除。

美國馬薩諸塞州Orna醫(yī)藥公司則開發(fā)出了能同時靶向T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的多功能納米顆粒，它能像精準(zhǔn)投送藥物的特種部隊，完成任務(wù)后便悄然撤離。

在挑戰(zhàn)中穩(wěn)步邁進(jìn)

盡管技術(shù)前景可期，但體內(nèi)CAR-T前進(jìn)之路仍面臨不少“攔路虎”。美國哥倫比亞大學(xué)米歇爾·薩蒂萊恩教授指出，當(dāng)前最大的技術(shù)難點在于如何在準(zhǔn)確的時間、精確的位置，將CAR基因準(zhǔn)確送達(dá)目標(biāo)細(xì)胞。

美國威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院克里斯蒂安·卡皮特尼教授解釋道，體外CAR-T可通過嚴(yán)格質(zhì)檢排除風(fēng)險細(xì)胞，但體內(nèi)療法就像射出后無法修正的箭，難以進(jìn)行安全篩查。

《柳葉刀》雜志報道則指出，如何讓體內(nèi)CAR-T細(xì)胞持續(xù)發(fā)揮作用，則是優(yōu)化療效的另一個關(guān)鍵問題。

更重要的是，與體外CAR-T療法類似，體內(nèi)CAR-T療法從臨床前成功過渡到臨床環(huán)境，還需要克服轉(zhuǎn)化障礙，跨越監(jiān)管門檻。美國食品和藥物管理局與歐洲藥品管理局等監(jiān)管機構(gòu)要求，病毒和納米載體在獲得批準(zhǔn)前必須遵守嚴(yán)格的質(zhì)量、安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)。

盡管挑戰(zhàn)重重，但業(yè)內(nèi)專家普遍認(rèn)為，這些技術(shù)難題正在被逐個攻克。隨著遞送技術(shù)的精進(jìn)和監(jiān)管框架的完善，細(xì)胞治療領(lǐng)域有望迎來質(zhì)的飛躍。