科技日?qǐng)?bào)記者?劉霞

傳統(tǒng)抗生素會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，耐藥性的產(chǎn)生使正常劑量的抗生素不再發(fā)揮應(yīng)有的殺菌效果，甚至使藥物無(wú)效，對(duì)人們的健康構(gòu)成了日益嚴(yán)重的威脅。2019年，對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的“超級(jí)細(xì)菌”直接導(dǎo)致全球約127萬(wàn)人死亡。

美國(guó)趣味科學(xué)網(wǎng)站近日?qǐng)?bào)道，科學(xué)家正在研究超越傳統(tǒng)抗生素的方法，尋找不會(huì)助長(zhǎng)“超級(jí)細(xì)菌”崛起的新武器，包括能殺死細(xì)菌的病毒、在原核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的CRISPR、能殺死細(xì)菌的分子等，其中一些已在患者身上開展了測(cè)試。

利用噬菌體對(duì)抗細(xì)菌

噬菌體（綠黃色）攻擊細(xì)菌（藍(lán)色）。
圖片來(lái)源：物理學(xué)家組織網(wǎng)

1928年發(fā)現(xiàn)青霉素之前，抗生素的一種“替身”被首次提出，這就是所謂的噬菌體療法。噬菌體是能夠感染細(xì)菌的病毒，通常通過(guò)入侵細(xì)菌的細(xì)胞并從內(nèi)部將其分裂來(lái)殺死細(xì)菌。

噬菌體還可迫使細(xì)菌“繳械投降”。大腸桿菌體內(nèi)有一種作為“外排泵”的蛋白質(zhì)，可以將抗生素泵出細(xì)胞。為滲透進(jìn)大腸桿菌體內(nèi)，噬菌體會(huì)利用“外排泵”，如果大腸桿菌試圖改變這種泵來(lái)躲避噬菌體的攻擊，就會(huì)降低其泵出抗生素的能力。

耶魯大學(xué)噬菌體生物學(xué)與治療中心主任保羅·特納指出，與抗生素不同，細(xì)菌不太可能對(duì)噬菌體療法產(chǎn)生廣泛的耐藥性，因?yàn)槭删w的標(biāo)靶甚至比窄譜抗生素還要窄得多，僅僅靶向一種或幾種菌株中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。此外，盡管目標(biāo)細(xì)菌仍然可進(jìn)化出針對(duì)單個(gè)噬菌體的耐藥性，但通過(guò)選擇正確的噬菌體組合，可使細(xì)菌的毒力降低或?qū)股氐囊赘行栽黾印?/p>

用“基因魔剪”增強(qiáng)噬菌體

CRISPR-Cas系統(tǒng)可以在精確位置剪切DNA。圖為一種Cas酶（深粉色）正準(zhǔn)備切割目標(biāo)DNA鏈（藍(lán)色），切割點(diǎn)為黃色。
圖片來(lái)源：趣味科學(xué)網(wǎng)站

有“基因魔剪”之稱的CRISPR技術(shù)作為一種強(qiáng)大的基因編輯工具聞名于世，它實(shí)際上改編自許多細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的免疫系統(tǒng)：CRISPR-Cas，科學(xué)家正在探索使用CRISPR-Cas來(lái)切割細(xì)菌細(xì)胞的DNA。

這一方法的真正魅力在于它是一種序列特異性工具，這意味著它只靶向目標(biāo)DNA，而不是其他細(xì)菌中存在的序列。因此，一旦在患者身上施用，CRISPR就會(huì)進(jìn)入、攻擊并殺死那些擁有特定序列的細(xì)胞。

如何將CRISPR-Cas導(dǎo)入正確的細(xì)菌體內(nèi)？多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在測(cè)試不同的遞送方法，但目前最好的策略似乎是將CRISPR機(jī)制裝載到感染目標(biāo)細(xì)菌的噬菌體中。美國(guó)一家生物技術(shù)公司目前正在約800名受試者身上測(cè)試CRISPR增強(qiáng)的噬菌體療法，這種方法結(jié)合了噬菌體的殺菌能力與CRISPR-Cas破壞細(xì)菌基因的能力。與無(wú)CRISPR的噬菌體療法一樣，科學(xué)家需要確定該療法的安全性以及適當(dāng)?shù)膭┝俊?/p>

設(shè)計(jì)分子殺死細(xì)菌

除了噬菌體和CRISPR，科學(xué)家也在開發(fā)其他抗生素替代品，如殺菌肽（蛋白質(zhì)組成的短鏈）和酶（啟動(dòng)化學(xué)反應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)），這些分子可以通過(guò)靶向不易對(duì)其攻擊產(chǎn)生抵抗力的細(xì)菌蛋白質(zhì)，殺死范圍非常窄的細(xì)菌。

實(shí)驗(yàn)室制造的肽核酸（PNA）分子是最有前途的候選者之一。這些分子可被編程，阻止細(xì)菌細(xì)胞構(gòu)建對(duì)其生存至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。PNA通過(guò)鎖定特定的信使核糖核酸（mRNA）來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，mRNA是攜帶構(gòu)建蛋白質(zhì)指令的遺傳分子。不過(guò)，PNA自身無(wú)法進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，因此通常需要附著在其他容易穿過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁的肽上，“搭便車”進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞。

通過(guò)靶向細(xì)胞在不傷害自身的情況下無(wú)法改變的蛋白質(zhì)，PNA可以避免引發(fā)耐藥性。科學(xué)家還可以對(duì)這些分子進(jìn)行遺傳編輯，使其靶向直接導(dǎo)致抗生素耐藥性的蛋白質(zhì)。

被稱為溶素的酶是另一種有前景的治療選擇。在自然界中，噬菌體使用溶素從內(nèi)部分裂細(xì)菌。它們就像小刀，切開細(xì)菌細(xì)胞的外壁，露出細(xì)菌的“內(nèi)臟”。這些“分子小刀”不太可能引發(fā)耐藥性，因?yàn)榧?xì)菌不能輕易改變?nèi)芩匕邢虻幕炯?xì)胞壁成分。

溶素在與細(xì)菌“狹路相逢”時(shí)會(huì)迅速殺死細(xì)菌，而且它們可精準(zhǔn)殺死某些類型的細(xì)菌，對(duì)其他類型的細(xì)菌則“視而不見”。此外，科學(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)溶素進(jìn)行調(diào)整，改變它們靶向的細(xì)菌，增強(qiáng)它們的效力并提高它們?cè)诩?xì)菌體內(nèi)的耐久性。